巴西农药登记新指南：对结构活性等非测试方法接受度增加

世界农化网中文网报道：2016年10月20日，巴西卫生部结束了三个有关农药毒理学评估分类的指南文件草案（第260号、261号和262号公示案，以下简称“新指南”）的公众评议。公众评议的结束意味着距离这部酝酿长达5年的新指南正式实施越来越近。新指南实施后将替代1992年1月16日卫生部发布的3号部门令（ANVISA/MS Ordinance 3/92），对巴西农药登记毒理学评估部分将产生重大影响。从新指南的篇幅和内容可以看出，新指南的要求更加细致和严格，如明确了等同性登记中不同含量的杂质所需要的毒理学资料要求等。

此外，新指南中也出现了一个熟悉但又陌生的新面孔：结构-活性关系(structure-activity relationship, (Q)SAR)。熟悉是因为企业在做等同性登记时经常使用结构-活性关系方法提交杂质毒性资料。陌生是因为巴西农药登记的法规与指南中从未对结构-活性关系作出明确的规定，企业只能根据经验和官方评估意见去决定是否需要提交。新指南对结构-活性关系的使用范围和资料要求有了更明确的说明，下面与大家分析下这些新变化。

等同性登记：

结构-活性关系在做同性登记时是使用最多的地方，当出现有毒理学风险的相关杂质或出现含量高于1%的显著杂质且第一阶段评估认为原药不等同时，一般需要提交杂质的结构-活性关系资料以进行毒理学评估。但何种情况下需要提交，在原法规中并没有说明。此次的新指南中明确规定，任何出现新杂质或含量增加杂质的情况，都需要提供结构-活性关系资料。新指南还要求结构-活性关系资料要包含所有用于毒理学评估的毒性终点，并使用不同的专家系统和支持数据进行分析。对于含量范围在0.1%-1%的新杂质或毒性增强的杂质，新指南要求使用结构-活性关系分析杂质是否有皮肤刺激/腐蚀和眼刺激/腐蚀性，如果计算结果呈阳性，则需要补充实验。

新原药登记：

根据原法规的要求，做新原药登记时需要提交大鼠或小鼠长期毒性、致癌性和生殖发育毒性资料。而在新指南中增加了使用证据权重的内容，即官方可以接受流行病学、作用机制、代谢、结构-活性关系等相关资料做证据权重（WoE）分析。在做毒理学评估时，致癌性、生殖发育毒性、神经毒性、免疫毒性、内分泌干扰性，如果没有实验数据，可以使用结构-活性做支持文件。

组分登记：

对于制剂中使用的添加剂，助剂等组分，官方会在其网站公布已批准组分列表，对于未列入的组分，企业在登记时需提交相关试验和参考资料。根据原法规要求，组分登记只需要提交突变性、生殖发育毒性、内分泌干扰性等相关毒性的研究试验或者参考资料。而在新指南中，企业需要提供生殖发育毒性、致癌性、神经毒性的、内分泌干扰性的结构-活性关系资料。此外，新指南还列出了一个禁止登记成分的负面清单，该清单会随着批准与评估进行更新。对于列入负面清单的成分，企业可以按照要求提交毒理学资料，以证明其无害将其从清单中移除。在缺少研究信息时，可提交结构-活性关系资料作为证明该成分物致癌性，生殖和发育毒性，神经毒性，免疫毒性和内分泌干扰性的补充资料。

从新指南可以看出，巴西对登记资料要求日趋严格的同时，也更加科学化、人性化。虽然对生殖发育毒性、神经毒性、内分泌干扰性资料要求越来越多，但对结构-活性关系、证据权证等非测试方法资料的接受度也越来越大。巴西官方将非测试方法、测试方法和流行病学资料相结合，不仅能降低企业登记成本、减少动物测试，同时提高了评估结果的科学性和准确性。

结构-活性关系（(Q)SAR）又称构效关系，其原理是分子结构能够决定物质的物理化学性质、毒理学效应和环境行为。因此，可依据分子结构信息预测化学品的物理化学性质(如蒸气压、正辛醇/水分配系数等)、毒理学效应(如突变性、半数致死浓度等) 和环境行为(如生物降解速率常数、生物富集因子等)参数。与传统测试相比，结构-活性关系方法具有经济、便捷等优点，在杂质分析、实验设计等有着广泛的应用。

农药原药中的杂质，往往具有杂质新（没有相关毒理资料）、杂质含量少（无法提取和开展实验）的特点，使得杂质的毒性实验开展困难，并且实验周期长、费用贵。结构-活性关系根据物质结构和机理进行分析和计算，可以提高预测结果的准确性和应用范围的广泛性，并能有效的减少动物实验的费用和周期，在欧洲、南北美等国家得到了越来越广泛的使用。